Có bốn giai đoạn trong quá trình sấy khô hoàn chỉnh: ➢ Tiền xử lý ➢ Cấp đông ➢ Sấy sơ cấp ➢ Sấy thứ cấp.

Qúa trình cấp đông

Trong giai đoạn cấp đông đó là nhiệt độ thấp nhất mà tại đó các pha rắn, lỏng và khí của vật liệu có thể cùng tồn tại. Điều này đảm bảo rằng sự thăng hoa thay vì tan chảy sẽ xảy ra trong các bước sau đó.

Giai đoạn cấp đông là quan trọng nhất trong toàn bộ quá trình sấy khô, vì phương pháp cấp đông có thể ảnh hưởng đến tốc độ phục hồi, thời gian của chu trình đông khô, ổn định sản phẩm. Điều cực kỳ quan trọng là mẫu phải được đông lạnh hoàn toàn trước khi hạ áp suất xuống chân không và bắt đầu quá trình sấy thăng hoa. Sản phẩm không đông hoàn toàn có thể vỡ cấu trúc dẫn đến biến đổi hình dạng sau sấy.

Vì sấy thăng hoa là sự thay đổi trạng thái từ pha rắn sang pha khí nên vật liệu được đông khô trước tiên phải được cấp đông hoàn toàn một cách thích hợp. Phương pháp đông lạnh và nhiệt độ cuối cùng của sản phẩm đông lạnh có thể ảnh hưởng đến khả năng đông khô nguyên liệu thành công. Làm lạnh nhanh dẫn đến các tinh thể băng nhỏ, hữu ích trong việc bảo quản các cấu trúc, nhưng tạo ra sản phẩm khó đông khô hơn. Làm đông chậm hơn dẫn đến các tinh thể băng lớn hơn và các kênh ít hạn chế hơn trong nền trong quá trình sấy khô.

Sản phẩm đông lạnh theo hai cách, tùy thuộc vào thành phần của sản phẩm. Phần lớn các sản phẩm được sấy thăng hoa bao gồm chủ yếu là nước, dung môi và các chất hòa tan hoặc lơ lửng trong nước, chất tan. Hầu hết các mẫu được đông khô đều là eutectics, là hỗn hợp các chất đóng băng ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nước xung quanh. Khi huyền phù nước được cấp đông, nồng độ chất tan trong nền sản phẩm sẽ thay đổi. Và khi quá trình cấp đông diễn ra, nước được tách ra khỏi các chất hòa tan khi bị chuyển thành băng, tạo ra các vùng chất tan có nồng độ cao hơn. Những túi vật liệu đậm đặc này có nhiệt độ đóng băng thấp hơn nước. Mặc dù sản phẩm có thể trông có vẻ bị đông lạnh do có nhiều đá nhưng trên thực tế, nó không bị đông lạnh hoàn toàn cho đến khi tất cả chất tan trong huyền phù đều đông lạnh. Hỗn hợp nồng độ khác nhau của chất tan với dung môi tạo thành huyền phù eutectic. Chỉ khi toàn bộ hỗn hợp eutectic đã đông cứng thì huyền phù mới được đông lạnh đúng cách. Đây được gọi là nhiệt độ eutectic.

 Điều rất quan trọng trong quá trình đông khô là phải đông lạnh trước sản phẩm xuống dưới nhiệt độ eutectic trước khi bắt đầu quá trình đông khô. Những túi nhỏ vật liệu chưa đông lạnh còn lại trong sản phẩm sẽ giãn nở và làm ảnh hưởng đến độ ổn định cấu trúc của sản phẩm đông khô.

Loại sản phẩm đông lạnh thứ hai là huyền phù trải qua quá trình hình thành thủy tinh trong quá trình cấp đông. Thay vì hình thành eutectic, toàn bộ huyền phù ngày càng trở nên nhớt hơn khi nhiệt độ hạ xuống. Cuối cùng sản phẩm đông đặc tại điểm chuyển thủy tinh tạo thành chất rắn thủy tinh. Loại sản phẩm này cực kỳ khó đông khô.

Điểm đóng băng có thể được xác định bằng phương pháp:

➢ Giá trị nhiệt động lý thuyết

➢ Kính hiển vi lạnh

➢ DSC (Đo nhiệt lượng quét vi sai)

➢ Đo nhiệt độ và điện trở trong giai đoạn đóng băng.

Điện trở của sản phẩm được sấy khô hầu như luôn tăng lên đáng kể khi chuyển từ trạng thái lỏng sang trạng thái rắn do độ linh động của các ion và electron giảm. Điều này có nghĩa là bằng cách đo nhiệt độ sản phẩm và điện trở tại cùng một điểm, có thể xác định điểm đóng băng. 

Quá trình sấy sơ cấp

Phần sấy khô của quá trình sấy đông khô thực sự là một quá trình gồm hai phần bao gồm Sấy sơ cấp và Sấy thứ cấp. Phần lớn nước được lấy ra khỏi sản phẩm trong quá trình sấy đông khô là thông qua sự thăng hoa của tất cả các tinh thể đá tự do trong bước sấy sơ cấp. Dung môi hữu cơ cũng được loại bỏ trong quá trình sấy sơ cấp.

Thăng hoa là khi chất rắn (nước đá) thay đổi trực tiếp thành hơi mà không qua giai đoạn lỏng. Hiểu thấu đáo khái niệm thăng hoa là một nền tảng quan trọng để có được kiến thức về sấy đông khô.

hư thể hiện dưới đây trên sơ đồ pha của nước, áp suất thấp là điều kiện cần thiết để thăng hoa diễn ra. 

Sấy sơ cấp (thăng hoa) là một quá trình chậm được tiến hành ở nhiệt độ thấp hơn, an toàn dưới nhiệt độ sụp đổ (collapse) của sản phẩm. Thăng hoa đòi hỏi năng lượng nhiệt để thúc đẩy quá trình thay đổi pha từ rắn sang khí. Các phương pháp dẫn nhiệt, bức xạ và đối lưu đều được sử dụng khi đông khô sản phẩm. Trong máy sấy có khả năng cấp đông bên trong buồng, phần lớn nhiệt được truyền vào sản phẩm thông qua sự dẫn nhiệt và điều quan trọng là phải tối ưu hóa sự tiếp xúc bề mặt của sản phẩm/khay với kệ.

Sấy sơ cấp là một quá trình từ trên xuống, từ ngoài vô với bề mặt trên thăng hoa trước, hơi ẩm bên trong sẽ từ từ khuếch tán ra bên ngoài, phần ẩm này phải di chuyển từ từ qua các lớp khô nên thời gian sấy thăng hoa thường kéo dài. Vào cuối quá trình sấy sơ cấp khi tất cả các tinh thể băng tự do đã được thăng hoa, sản phẩm sẽ được sấy khô. Tuy nhiên, độ ẩm vẫn có thể nằm trong khoảng 5-10% do sự hiện diện của các phân tử nước liên kết với sản phẩm.

Làm sao để xác định được quá trình sấy sơ cấp kết thúc?

Một số phương pháp phân tích có thể xác định rằng sấy sơ cấp đã hoàn tất. Phương pháp cơ bản nhất là theo dõi nhiệt độ sản phẩm bằng đầu dò cặp nhiệt điện. Nhiệt độ sản phẩm đo được sẽ thấp hơn nhiệt độ của kệ trong quá trình sấy sơ cấp hoạt động vì nhiệt từ kệ đang được sử dụng để thăng hoa nước trong sản phẩm. Khi sự thăng hoa của tinh thể băng hoàn thành, nhiệt độ sản phẩm sẽ tăng lên và tiến gần đến nhiệt độ của kệ. Khi nhiệt độ sản phẩm bằng với nhiệt độ của kệ, có thể suy ra rằng quá trình sấy sơ cấp đã hoàn tất.

Sau khi hoàn thành bước cấp đông, áp suất trong máy sấy đông lạnh sẽ giảm bằng bơm chân không. Áp suất buồng điển hình trong quá trình đông khô dược phẩm nằm trong khoảng từ 30 đến 300 mTorr và phụ thuộc vào nhiệt độ sản phẩm mong muốn cũng như đặc tính của hệ thống thùng chứa. Áp suất buồng cần phải thấp hơn áp suất hơi của tinh thể đá ở bề mặt thăng hoa trong sản phẩm để tạo điều kiện cho đá thăng hoa và vận chuyển hơi nước đến bình ngưng nơi hơi nước được lắng đọng dưới dạng băng. Áp suất buồng rất cao làm giảm tốc độ thăng hoa bằng cách giảm độ dốc áp suất giữa bề mặt thăng hoa và buồng, do đó giảm thiểu động lực thăng hoa và tiếp tục loại bỏ băng. Nếu áp suất buồng vượt quá áp suất hơi ở bề mặt thăng hoa thì không thể truyền khối. Mặt khác, áp suất rất thấp (< 50 mTorr) cũng phản tác dụng đối với tốc độ thăng hoa nhanh vì chúng hạn chế đáng kể tốc độ truyền nhiệt đến sản phẩm. Băng ở bề mặt thăng hoa có áp suất hơi tương quan trực tiếp với nhiệt độ sản phẩm. Khi áp suất buồng giảm xuống dưới áp suất hơi của nước đá trong sản phẩm, quá trình thăng hoa có thể xảy ra, tức là nước đá được loại bỏ khỏi phần trên cùng của lớp đông lạnh và chuyển trực tiếp thành hơi nước. Hơi nước được vận chuyển đến buồng ngưng tụ và đọng lại trên các cuộn dây hoặc tấm được làm lạnh liên tục đến nhiệt độ liên quan đến áp suất hơi rất thấp của băng ngưng tụ. Quá trình thăng hoa của nước từ sản phẩm cần năng lượng (phụ thuộc vào nhiệt độ, khoảng 670 cal/g), dẫn đến làm mát sản phẩm. Năng lượng để tiếp tục thăng hoa băng cần được cung cấp từ các kệ được làm nóng đến nhiệt độ cao hơn xác định. Nhiệt độ sản phẩm nói chung là thông số quan trọng nhất của sản phẩm trong quá trình sấy thăng hoa, đặc biệt là nhiệt độ sản phẩm ở bề mặt thăng hoa trong quá trình sấy sơ cấp. Nhiệt độ sản phẩm thấp và áp suất bay hơi thấp tương ứng của đá dẫn đến thời gian sấy sơ cấp kéo dài. Đã có báo cáo rằng việc tăng nhiệt độ sản phẩm thêm 1°C có thể giảm tổng thời gian sấy sơ cấp tới 13%, điều này mang lại tiềm năng to lớn trong việc tiết kiệm thời gian xử lý và chi phí sản xuất khi quản lý nhiệt độ sản phẩm cao hơn. Tuy nhiên, việc tăng nhiệt độ sản phẩm lên nhiệt độ trên “nhiệt độ công thức tới hạn” ám chỉ nhiệt độ nóng chảy eutectic, TE, đối với tinh thể và Tc hoặc Tg đối với vật liệu vô định hình, chủ yếu dẫn đến mất cấu trúc. Nếu vượt quá nhiệt độ tới hạn, cấu trúc lỗ khô gần mặt trước thăng hoa vẫn chứa lượng nước lớn có thể trải qua dòng chảy nhớt, dẫn đến sự kết hợp của các lỗ và hình thành các lỗ trên cấu trúc. Sự xuất hiện này có liên quan đến việc giảm diện tích bề mặt bên trong cũng như độ ẩm tăng cao với những tác động có hại đến thời gian hoàn nguyên và độ hoàn chỉnh cũng như độ ổn định của API. Quan trọng nhất là sản phẩm bị co lại hoặc có thể xẹp xuống hoàn toàn khiến sản phẩm không có tính vẻ bên ngoài đẹp. Nhiệt độ tới hạn của công thức có thể được xác định bằng Kính hiển vi đông khô (FDM) cho phép quan sát cấu trúc sản phẩm sấy trong chân không ở các nhiệt độ khác nhau. Khi đạt tới nhiệt độ xẹp, có thể quan sát thấy sự hình thành các lỗ trên cấu trúc sản phẩm khô. Vì mẫu được sấy khô trong quá trình thí nghiệm nên các điều kiện tương tự như đông khô hơn là các phương pháp thay thế, khiến kết quả mang tính đại diện hơn cho quy trình đông khô dạng lọ. Một cách tiếp cận khác để xác định nhiệt độ tới hạn của công thức là Đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC) để đo dòng nhiệt và đặc tính nhiệt của mẫu đông lạnh. Bằng cách này, có thể xác định nhiệt độ chuyển thủy tinh của chất tan đậm đặc đóng băng tối đa, Tg, biểu thị cho khả năng di chuyển phân tử trong ma trận vô định hình.

Vì không cần loại bỏ nước nên nhiệt độ tới hạn không mang tính đại diện cho đông khô lọ như nhiệt độ thu gọn được xác định bằng FDM. Có thể tăng nhiệt độ tới hạn bằng cách kết tinh muối (tức là chất đệm, v.v.) một cách định lượng trong quá trình đông lạnh, hoặc bằng cách thêm các tá dược vô định hình có giá trị Tg’ cao như dextran hoặc cyclodextrin. Nếu đông khô các công thức có hàm lượng chất tan kết tinh cao, mạng tinh thể sẽ được hình thành ổn định ở nhiệt độ sản phẩm tương đương với điểm nóng chảy eutectic TE cao hơn nhiều so với giá trị Tg’ thông thường. Do đó, có thể tạo ra các công thức có tỷ lệ chất kết tinh cao và đông khô ở nhiệt độ trên Tg’ của các thành phần vô định hình, sau đó phân hủy thành nền tinh thể. Do đó không xảy ra hiện tượng mất cấu trúc tổng thể và bề ngoài của sản phẩm vẫn đảm bảo. Điều quan trọng là phải hết sức chú ý đến độ ổn định của API và lựa chọn chất ổn định để có được sản phẩm ổn định trong thời hạn sử dụng khi thực hiện theo cách tiếp cận như vậy, nhưng mang lại lợi ích to lớn cho việc tối ưu hóa quy trình.

Quá trình sấy sơ cấp

Phần sấy khô của quá trình sấy đông khô thực sự là một quá trình gồm hai phần bao gồm Sấy sơ cấp và Sấy thứ cấp. Phần lớn nước được lấy ra khỏi sản phẩm trong quá trình sấy đông khô là thông qua sự thăng hoa của tất cả các tinh thể đá tự do trong bước sấy sơ cấp. Dung môi hữu cơ cũng được loại bỏ trong quá trình sấy sơ cấp.

Thăng hoa là khi chất rắn (nước đá) thay đổi trực tiếp thành hơi mà không qua giai đoạn lỏng. Hiểu thấu đáo khái niệm thăng hoa là một nền tảng quan trọng để có được kiến thức về sấy đông khô.

hư thể hiện dưới đây trên sơ đồ pha của nước, áp suất thấp là điều kiện cần thiết để thăng hoa diễn ra. 

Sấy sơ cấp (thăng hoa) là một quá trình chậm được tiến hành ở nhiệt độ thấp hơn, an toàn dưới nhiệt độ sụp đổ (collapse) của sản phẩm. Thăng hoa đòi hỏi năng lượng nhiệt để thúc đẩy quá trình thay đổi pha từ rắn sang khí. Các phương pháp dẫn nhiệt, bức xạ và đối lưu đều được sử dụng khi đông khô sản phẩm. Trong máy sấy có khả năng cấp đông bên trong buồng, phần lớn nhiệt được truyền vào sản phẩm thông qua sự dẫn nhiệt và điều quan trọng là phải tối ưu hóa sự tiếp xúc bề mặt của sản phẩm/khay với kệ.

Sấy sơ cấp là một quá trình từ trên xuống, từ ngoài vô với bề mặt trên thăng hoa trước, hơi ẩm bên trong sẽ từ từ khuếch tán ra bên ngoài, phần ẩm này phải di chuyển từ từ qua các lớp khô nên thời gian sấy thăng hoa thường kéo dài. Vào cuối quá trình sấy sơ cấp khi tất cả các tinh thể băng tự do đã được thăng hoa, sản phẩm sẽ được sấy khô. Tuy nhiên, độ ẩm vẫn có thể nằm trong khoảng 5-10% do sự hiện diện của các phân tử nước liên kết với sản phẩm.

Làm sao để xác định được quá trình sấy sơ cấp kết thúc?

Một số phương pháp phân tích có thể xác định rằng sấy sơ cấp đã hoàn tất. Phương pháp cơ bản nhất là theo dõi nhiệt độ sản phẩm bằng đầu dò cặp nhiệt điện. Nhiệt độ sản phẩm đo được sẽ thấp hơn nhiệt độ của kệ trong quá trình sấy sơ cấp hoạt động vì nhiệt từ kệ đang được sử dụng để thăng hoa nước trong sản phẩm. Khi sự thăng hoa của tinh thể băng hoàn thành, nhiệt độ sản phẩm sẽ tăng lên và tiến gần đến nhiệt độ của kệ. Khi nhiệt độ sản phẩm bằng với nhiệt độ của kệ, có thể suy ra rằng quá trình sấy sơ cấp đã hoàn tất.

Sau khi hoàn thành bước cấp đông, áp suất trong máy sấy đông lạnh sẽ giảm bằng bơm chân không. Áp suất buồng điển hình trong quá trình đông khô dược phẩm nằm trong khoảng từ 30 đến 300 mTorr và phụ thuộc vào nhiệt độ sản phẩm mong muốn cũng như đặc tính của hệ thống thùng chứa. Áp suất buồng cần phải thấp hơn áp suất hơi của tinh thể đá ở bề mặt thăng hoa trong sản phẩm để tạo điều kiện cho đá thăng hoa và vận chuyển hơi nước đến bình ngưng nơi hơi nước được lắng đọng dưới dạng băng. Áp suất buồng rất cao làm giảm tốc độ thăng hoa bằng cách giảm độ dốc áp suất giữa bề mặt thăng hoa và buồng, do đó giảm thiểu động lực thăng hoa và tiếp tục loại bỏ băng. Nếu áp suất buồng vượt quá áp suất hơi ở bề mặt thăng hoa thì không thể truyền khối. Mặt khác, áp suất rất thấp (< 50 mTorr) cũng phản tác dụng đối với tốc độ thăng hoa nhanh vì chúng hạn chế đáng kể tốc độ truyền nhiệt đến sản phẩm. Băng ở bề mặt thăng hoa có áp suất hơi tương quan trực tiếp với nhiệt độ sản phẩm. Khi áp suất buồng giảm xuống dưới áp suất hơi của nước đá trong sản phẩm, quá trình thăng hoa có thể xảy ra, tức là nước đá được loại bỏ khỏi phần trên cùng của lớp đông lạnh và chuyển trực tiếp thành hơi nước. Hơi nước được vận chuyển đến buồng ngưng tụ và đọng lại trên các cuộn dây hoặc tấm được làm lạnh liên tục đến nhiệt độ liên quan đến áp suất hơi rất thấp của băng ngưng tụ. Quá trình thăng hoa của nước từ sản phẩm cần năng lượng (phụ thuộc vào nhiệt độ, khoảng 670 cal/g), dẫn đến làm mát sản phẩm. Năng lượng để tiếp tục thăng hoa băng cần được cung cấp từ các kệ được làm nóng đến nhiệt độ cao hơn xác định. Nhiệt độ sản phẩm nói chung là thông số quan trọng nhất của sản phẩm trong quá trình sấy thăng hoa, đặc biệt là nhiệt độ sản phẩm ở bề mặt thăng hoa trong quá trình sấy sơ cấp. Nhiệt độ sản phẩm thấp và áp suất bay hơi thấp tương ứng của đá dẫn đến thời gian sấy sơ cấp kéo dài. Đã có báo cáo rằng việc tăng nhiệt độ sản phẩm thêm 1°C có thể giảm tổng thời gian sấy sơ cấp tới 13%, điều này mang lại tiềm năng to lớn trong việc tiết kiệm thời gian xử lý và chi phí sản xuất khi quản lý nhiệt độ sản phẩm cao hơn. Tuy nhiên, việc tăng nhiệt độ sản phẩm lên nhiệt độ trên “nhiệt độ công thức tới hạn” ám chỉ nhiệt độ nóng chảy eutectic, TE, đối với tinh thể và Tc hoặc Tg đối với vật liệu vô định hình, chủ yếu dẫn đến mất cấu trúc. Nếu vượt quá nhiệt độ tới hạn, cấu trúc lỗ khô gần mặt trước thăng hoa vẫn chứa lượng nước lớn có thể trải qua dòng chảy nhớt, dẫn đến sự kết hợp của các lỗ và hình thành các lỗ trên cấu trúc. Sự xuất hiện này có liên quan đến việc giảm diện tích bề mặt bên trong cũng như độ ẩm tăng cao với những tác động có hại đến thời gian hoàn nguyên và độ hoàn chỉnh cũng như độ ổn định của API. Quan trọng nhất là sản phẩm bị co lại hoặc có thể xẹp xuống hoàn toàn khiến sản phẩm không có tính vẻ bên ngoài đẹp. Nhiệt độ tới hạn của công thức có thể được xác định bằng Kính hiển vi đông khô (FDM) cho phép quan sát cấu trúc sản phẩm sấy trong chân không ở các nhiệt độ khác nhau. Khi đạt tới nhiệt độ xẹp, có thể quan sát thấy sự hình thành các lỗ trên cấu trúc sản phẩm khô. Vì mẫu được sấy khô trong quá trình thí nghiệm nên các điều kiện tương tự như đông khô hơn là các phương pháp thay thế, khiến kết quả mang tính đại diện hơn cho quy trình đông khô dạng lọ. Một cách tiếp cận khác để xác định nhiệt độ tới hạn của công thức là Đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC) để đo dòng nhiệt và đặc tính nhiệt của mẫu đông lạnh. Bằng cách này, có thể xác định nhiệt độ chuyển thủy tinh của chất tan đậm đặc đóng băng tối đa, Tg, biểu thị cho khả năng di chuyển phân tử trong ma trận vô định hình.

Vì không cần loại bỏ nước nên nhiệt độ tới hạn không mang tính đại diện cho đông khô lọ như nhiệt độ thu gọn được xác định bằng FDM. Có thể tăng nhiệt độ tới hạn bằng cách kết tinh muối (tức là chất đệm, v.v.) một cách định lượng trong quá trình đông lạnh, hoặc bằng cách thêm các tá dược vô định hình có giá trị Tg’ cao như dextran hoặc cyclodextrin. Nếu đông khô các công thức có hàm lượng chất tan kết tinh cao, mạng tinh thể sẽ được hình thành ổn định ở nhiệt độ sản phẩm tương đương với điểm nóng chảy eutectic TE cao hơn nhiều so với giá trị Tg’ thông thường. Do đó, có thể tạo ra các công thức có tỷ lệ chất kết tinh cao và đông khô ở nhiệt độ trên Tg’ của các thành phần vô định hình, sau đó phân hủy thành nền tinh thể. Do đó không xảy ra hiện tượng mất cấu trúc tổng thể và bề ngoài của sản phẩm vẫn đảm bảo. Điều quan trọng là phải hết sức chú ý đến độ ổn định của API và lựa chọn chất ổn định để có được sản phẩm ổn định trong thời hạn sử dụng khi thực hiện theo cách tiếp cận như vậy, nhưng mang lại lợi ích to lớn cho việc tối ưu hóa quy trình.

Qúa trình sấy thứ cấp

Ngoài băng tự do được thăng hoa trong quá trình sấy sơ cấp, vẫn còn một lượng đáng kể các phân tử nước liên kết với sản phẩm. Đây là nước được loại bỏ (giải hấp) trong quá trình sấy thứ cấp. Vì tất cả các băng tự do đã được loại bỏ trong quá trình sấy sơ cấp, nhiệt độ sản phẩm giờ đây có thể được tăng lên đáng kể mà không sợ bị tan chảy hoặc sụp đổ.

Quá trình sấy thứ cấp thực sự bắt đầu trong giai đoạn sơ cấp, nhưng ở nhiệt độ cao (thường trong khoảng 30-50 độ C), quá trình giải hấp diễn ra nhanh hơn nhiều. Tốc độ sấy thứ cấp phụ thuộc vào nhiệt độ sản phẩm. Hệ thống chân không có thể được tiếp tục ở cùng mức được sử dụng trong quá trình sấy sơ cấp; mức chân không thấp hơn sẽ không cải thiện thời gian sấy thứ cấp.

Sấy thứ cấp được tiếp tục cho đến khi sản phẩm có độ ẩm chấp nhận được để lưu trữ lâu dài. Tùy thuộc vào ứng dụng, độ ẩm trong các sản phẩm sấy khô hoàn toàn thường nằm trong khoảng từ 1% đến 4%. Trong hầu hết các trường hợp, sản phẩm càng khô thì thời hạn sử dụng càng lâu. Tuy nhiên, một số sản phẩm sinh học phức tạp thực sự có thể trở nên quá khô để có kết quả bảo quản tối ưu và quá trình sấy thứ cấp phải được kiểm soát phù hợp.

Sau khi quá trình đông khô sơ cấp hoàn tất và tất cả đá đã thăng hoa, độ ẩm liên kết vẫn còn trong sản phẩm. Sản phẩm có vẻ khô nhưng độ ẩm còn lại có thể cao tới 7-8%, cần tiếp tục sấy khô ở nhiệt độ cao hơn để giảm độ ẩm còn lại xuống giá trị tối ưu.

Quá trình sấy thứ cấp thường được tiếp tục ở nhiệt độ sản phẩm cao hơn nhiệt độ môi trường xung quanh nhưng tương thích với độ nhạy của sản phẩm. Ngược lại với các điều kiện xử lý sấy sơ cấp sử dụng nhiệt độ kệ thấp và độ chân không vừa phải, quá trình sấy thứ cấp được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách tăng nhiệt độ kệ và giảm áp suất buồng đến mức tối thiểu. Cần thận trọng khi tăng nhiệt độ kệ quá cao; vì quá trình trùng hợp hoặc phân hủy sinh học protein có thể xảy ra do sử dụng nhiệt độ xử lý cao trong quá trình sấy thứ cấp. Sấy thứ cấp thường được thực hiện trong khoảng 1/3 hoặc 1/2 thời gian cần thiết cho sấy sơ cấp.

Quy trình chung trong sấy thăng hoa là tăng nhiệt độ kệ trong quá trình sấy thứ cấp và giảm áp suất buồng đến mức thấp nhất có thể đạt được. Phương pháp này dựa trên cơ sở là băng không còn tồn tại nữa và không còn lo ngại về “vết tan chảy” mà sản phẩm có thể chịu được nhiệt lượng đầu vào cao hơn. Ngoài ra, lượng nước còn lại trong quá trình sấy thứ cấp bị liên kết mạnh hơn, do đó cần nhiều năng lượng hơn để loại bỏ nó. Theo truyền thống, việc giảm áp suất buồng đến mức chân không tối đa có thể đạt được được cho là có lợi cho quá trình sấy thứ cấp.